Doktor Clayton o witaminie D

Z okazji pojawienia się na naszym Pasażu Handlowym produktów doktora Paula Claytona, zamieszczamy jego tekst na temat witaminy D. Tłumaczenie doktora Jacka Borowicza.

Witamina D, Melatonina a mitochondria czyli o zaburzeniach naturalnego zegara dobowego

„Witamina” D i melatonina to związki o wielu twarzach. Niektórzy uważają je za witaminy, ale bardziej przekonująco klasyfikuje się je jako hormony. Te dwie cząsteczki oddziałują ze sobą w niezwykle złożonym „cyklu” dobowym (1), cyklu, który ma na nas głęboki wpływ. Ze względu na nowoczesny styl życia coraz więcej z nas ma ten cykl zaburzony i w rezultacie cierpi na zły stan zdrowia.

„Witamina” D jest hormonem światła słonecznego, a melatonina jest jego ciemnym bliźniakiem. Obie cząsteczki pojawiają się na bardzo wczesnym etapie drzewa ewolucyjnego i odgrywają kluczową rolę w obronie zdolności komórki do całodobowego generowania biologicznie użytecznej energii w mitochondriach. W pewnym sensie wyjaśnia to znaczenie D i melatoniny dla naszego zdrowia oraz ich udział w wielu chorobach.

„Witamina” D chroni mitochondria na różne sposoby. Obejmują one możliwy bezpośredni efekt przeciwutleniający w błonie mitochondrialnej (2) oraz stymulację enzymów przeciwutleniających, takich jak peroksydaza glutationu (3). Witamina D stymuluje również różne białka przeciwstarzeniowe i chroniące mitochondria w tym białko Klotho (4-5), sirtuiny (6, 7) i białka szoku cieplnego (HSP) (8, 9).

Receptor witaminy D (VDR) występuje w mitochondrialnej błonie zewnętrznej (10), gdzie reguluje przepuszczalność kanałów (11). Witamina D jest zatem zaangażowana nie tylko w przetrwanie mitochondriów, ale także w życie i śmierć komórki, w której znajdują się te mitochondria (12-15).

Związany z wiekiem spadek syntezy białka Klotho, sirtuiny i białka szoku cieplnego wywołuje objawy starzenia, takie jak utrata objętości i funkcji mięśni (16-19); a związany z wiekiem spadek funkcji mitochondriów wywiera wielorakie niekorzystne skutki w wielu tkankach (20). W tym kontekście „witaminę” D można zasadnie uznać za środek tłumiący proces starzenia.

Chociaż wpływ suplementacji witaminy D na funkcje mitochondriów jest subtelny i złożony oraz różni się w zależności od dawki i czasu trwania (21), ogólnie mają one działanie ochronne. Ogólnie niedobór witaminy D upośledza funkcje mitochondriów, a uzupełnienie wit. D przywraca je (22-25), w mięśniach i prawdopodobnie innych tkankach. „Witamina D” nie będzie samodzielnie budować ani utrzymywać mięśni i innych tkanek, ale jest niezbędnym elementem w tym procesie.

W przeciwieństwie do witaminy D, która powstaje wyłącznie w skórze, melatonina jest syntetyzowana w mitochondriach wszystkich komórek zwierzęcych, roślinnych, grzybowych i bakteryjnych oraz w chloroplastach roślin (26-30).

Wszechobecność melatoniny nie jest zaskakująca. Chloroplasty i mitochondria były pierwotnie prokariotami, które wymagały obrony przeciwutleniającej przed wolnymi rodnikami wytwarzanymi odpowiednio przez fotosyntezę i fosforylację oksydacyjną. Pierwotne wolno żyjące gatunki prokariotów (cyjanobakterie i fioletowe bakterie bezsiarkowe) nadal wytwarzają melatoninę (31, 32), a nasze komórki eukariotyczne nauczyły się wykorzystywać ją (33-36).

Melatonina i jej metabolity są wysoce skuteczne w wymiataniu reaktywnego tlenu i reaktywnych form azotu oraz modulują dużą liczbę enzymów przeciwutleniających i prooksydacyjnych, prowadząc do zmniejszenia uszkodzeń oksydacyjnych. Podobnie jak witamina D, melatonina stymuluje produkcje białka Klotho (34), sirtuiny (35) i białka szoku cieplnego (36), tworząc potężny efekt ochronny mitochondriów; i podobnie jak witaina D, melatonina jest gerosupresantem (spowalniaczem procesu starzenia =-przypomnienie tłum) (37).

Przekłada się to na działanie ochronne przed neurodegeneracją (38, 39), uszkodzeniem mięśnia sercowego (40, 41), zwłóknieniem nerek (42) i różnymi nowotworami (43); szczególnie w połączeniu z witaminą D i odżywianiem przed okresem przejściowym.

Niestety, nasz styl życia w pomieszczeniach i brak ekspozycji na światło dzienne spowodowały szeroko rozpowszechnioną hipowitaminozę D, nawet w subtropikach (44). Hipomelatonizm, który jest wywoływany przez szeroko stosowany beta-bloker metoprolol (45), niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak aspiryna i ibuprofen (46), alkohol (47), a nawet słabe światło emitowane przez ekrany LED w nocy (48) musi być równie powszechne.

Nasze rytmy D i melatoniny również nie są zsynchronizowane.

Większość czynności człowieka przejawia rytmy dobowe. Generalnie jesteśmy bardziej aktywni w ciągu dnia i wymagamy większej ilości energii a zatem wyższych poziomów funkcji mitochondriów – jeden z powodów, dla których nasze mitochondria utrzymują rytm dobowy podobny do rytmu ich prokariotów (49, 50). To tworzy rytmy okołodobowe we wrażliwości na insulinę i jest kluczem do ograniczonego czasowo jedzenia (patrz poniżej).

Gdy te prokariotyczne bakterie zainfekowały eukarionty, a następnie wyższe formy życia za pomocą swoich zegarów dobowych, nasz mechanizm czasowy wymagał codziennego przestawiania, aby uwzględnić zmiany okołoroczne. U ludzi światło ustawia zegar nadrzędny w jądrze nadchiasmatycznym, które ustawia zegary komórkowe w innych tkankach, łącząc wewnętrzne wymagania z zewnętrznymi wskazówkami i zasobami. Ważną częścią tego są przeciwstawne rytmy jasne / ciemne w D i melatoninie.

Brak synchronizacji – tj. Praca zmianowa, jedzenie w nocy, czuwanie do późna w nocy – zakłóca te powiązania i jest kolejnym sposobem, w jaki nowoczesny styl życia przyczynia się do dzisiejszego przerażającego zdrowia publicznego. Badania na zwierzętach pokazują, że odpowiednik pracy nocnej i nawracającej zmiany strefy czasowej powoduje przyrost masy ciała (51-53) i zespół metaboliczny (54).

„Zły” czas posiłku wypycha składniki odżywcze do krwi, gdy mitochondria są w fazie spoczynku i są mniej zdolne do radzenia sobie z nimi. Tę dysrytmię pogarsza dieta wysokotłuszczowa (tj. Ultra przetworzona) (55, 56), a czynniki te pomagają wyjaśnić, dlaczego urbanizacja (57), a zwłaszcza praca zmianowa, zwiększa ryzyko otyłości, cukrzycy i chorób układu krążenia (58). 59).

Wyjaśnia również, dlaczego badania kliniczne pokazują, że jedzenie ograniczone czasowo, które przywraca zsynchronizowanie spożycia pokarmu i funkcji mitochondriów, zapewnia utratę wagi i główne korzyści metaboliczne, nawet bez ograniczenia kalorii (60, 61).

Jednak w prawdziwym świecie problemy z zaburzeniami rytmu dobowego są dodatkowo zaostrzane przez brak snu, który powoduje, że nasz zmęczony mózg nadmiernie reaguje na bodźce pokarmowe (62, 63), co powoduje, że jemy więcej. W ostatnim zakręcie dzisiejszej ultra-przetworzonej diety, bogatej w cukry i tłuszcze, ale ubogiej w owoce i warzywa, tworzy pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego, która dodatkowo upośledza sen (64-66). Wiąże się to z utratą polifenoli (66).

Powrót do problemów związanych ze stylem życia, takich jak hipowitaminoza D i hipomelatonizm.

Proces ewolucyjny wbudował w nas tak wiele systemów buforujących, że same z siebie prawdopodobnie nie spowodowałyby poważnych szkód. Ale te zaburzenia endokrynologiczne są nakładane na populację już doświadczającą przewlekłego stresu zapalnego, stresu glikatywnego, niedożywienia typu drugiego i, co najważniejsze, dysbiozy.

Mikrobiom również pracuje i wykazuje zmiany bakteryjne i chemiczne, które wpływają na rytmy dobowe gospodarza i na nie wpływają (67). Dysbioza prawdopodobnie pogarsza wpływ zaburzeń okołodobowych, zwiększając ryzyko zapalenia, bezsenności, depresji, cukrzycy, raka, infekcji, autoimmunizacji i innych problemów (68-69).

Dlatego suplementy D i melatoniny są potencjalnie dobrym pomysłem, jeśli są odpowiednio stosowane. Niestety hipowitaminoza D na ogół nie jest łagodzona przez arbitralnie małe dawki D dopuszczone w UE. Hipomelatonizmowi nie pomagają również suplementy melatoniny, które mają znikomą biodostępność z powodu niskiego wchłaniania i metabolizmu pierwszego przejścia (70).

Tabletki podjęzykowe pozwalają uniknąć pierwszego przejścia, ale są po prostu niewygodne. Systemy dostarczania przez błony śluzowe, takie jak bioadhezyjne paski żelowe, tworzą doskonałe systemy dostarczania (71, 72), a ich niska ładowność nie stanowi problemu przy dawkach odpowiednich dla D i melatoniny.

Paski na dzień i na noc zawierające odpowiednio D i melatoninę mają dla mnie sens. Oprócz wszelkich korzyści zdrowotnych, pomogłyby wielu osobom lepiej spać w nocy, czuć się lepiej następnego dnia (73), poprawić ich pamięć (74), a nawet trochę stracić na wadze (75). I tutaj zatrzymam zegar.

Bibliografia

  1. Mocayar Marón FJ, Ferder L, Reiter RJ, Manucha W. Daily and seasonal mitochondrial protection: Unraveling common possible mechanisms involving vitamin D and melatonin. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020 May;199:105595.
  2. Wiseman H. Vitamin D is a membrane antioxidant. Ability to inhibit iron-dependent lipid peroxidation in liposomes compared to cholesterol, ergosterol and tamoxifen and relevance to anticancer action. FEBS Lett. 1993 Jul 12;326(1-3):285-8.
  3. Ansari MGA, Sabico S, Clerici M, Khattak MNK, Wani K, Al-Musharaf S, Amer OE, Alokail MS, Al-Daghri NM. Vitamin D Supplementation is Associated with Increased Glutathione Peroxidase-1 Levels in Arab Adults with Prediabetes. Antioxidants. 2020; 9(2):118.
  4. Forster RE, Jurutka PW, Hsieh JC, Haussler CA, Lowmiller CL, Kaneko I, Haussler MR, Kerr Whitfield G. Vitamin D receptor controls expression of the anti-aging klotho gene in mouse and human renal cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 414 (2011) 557–562.
  5. Chen Z, Zhou Q, Liu C, Zeng Y, Yuan S. Klotho deficiency aggravates diabetes-induced podocyte injury due to DNA damage caused by mitochondrial dysfunction. Int J Med Sci. 2020 Sep 28;17(17):2763-2772.
  6. Chandel N, Ayasolla K, Wen H, Lan X, Haque S, Saleem MA, Malhotra A, Singhal PC. Vitamin D receptor deficit induces activation of renin angiotensin system via SIRT1 modulation in podocytes. Exp. Mol. Pathol. 102 (2017) 97–105.
  7. Manna P, Achari AE, Jain SK. Vitamin D supplementation inhibits oxidative stress and upregulate SIRT1/AMPK/GLUT4 cascade in high glucose-treated 3T3L1 adipocytes and in adipose tissue of high fat diet-fed diabetic mice. Arch. Biochem.Biophys. 615 (2017) 22–34.
  8. Kim YO, Li C, Sun BK, Kim JS, Lim SW, Choi BS, Kim YS, Kim J, Bang BK, Yang CW. Preconditioning with 1,25-dihydroxyvitamin D3 protects against subsequent ischemia- reperfusion injury in the rat kidney. Nephron Exp Nephrol. 2005; 100(2):e85-94.
  9. Leu JI, Barnoud T, Zhang G, Tian T, Wei Z, Herlyn M, Murphy ME, George DL. Inhibition of stress-inducible HSP70 impairs mitochondrial proteostasis and function. Oncotarget. 2017 Jul 11;8(28):45656-45669. 
  10. Silvagno F, De Vivo E, Attanasio A, Gallo V, Mazzucco G, Pescarmona G. Mitochondrial localization of vitamin d receptor in human platelets and differentiated megakaryocytes. PLoS One 5 (2010) e8670.
  11. Silvagno F, Consiglio M, Foglizzo V, Destefanis M, Pescarmona G. Mitochondrial translocation of vitamin d receptor is mediated by the permeability transition pore in human keratinocyte cell line. PLoS One 8 (2013) e54716.
  12. Tanwar J, Singh JB, Motiani RK. Molecular machinery regulating mitochondrial calcium levels: The nuts and bolts of mitochondrial calcium dynamics. Mitochondrion. 2020 Dec 11;57:9-22.
  13. Wang H, Liu C, Zhao Y, Gao G. Mitochondria regulation in ferroptosis. Eur J Cell Biol. 2020 Jan;99(1):151058.
  14. Tadokoro T, Ikeda M, Ide T, Deguchi H, Ikeda S, Okabe K, Ishikita A, Matsushima S, Koumura T, Yamada KI, Imai H, Tsutsui H. Mitochondria-dependent ferroptosis plays a pivotal role in doxorubicin cardiotoxicity. JCI Insight. 2020 May 7;5(9):e132747.
  15. Sun L, Dong H, Zhang W, Wang N, Ni N, Bai X, Liu N. Lipid Peroxidation, GSH Depletion, and SLC7A11 Inhibition are Common Causes of EMT and Ferroptosis in A549 Cells, but Different in Specific Mechanisms. DNA Cell Biol. 2020 Dec 22. doi: 10.1089/dna.2020.5730. Epub ahead of print.
  16. Sahu A, Mamiya H, Shinde SN, Cheikhi A, Winter LL, Vo NV, Stolz D, Roginskaya V, Tang WY, St Croix C, Sanders LH, Franti M, Van Houten B, Rando TA, Barchowsky A, Ambrosio F. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun. 2018 Nov 19;9(1):4859
  17. Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019 Jan;52(1):24-34. 
  18. Sahu A, Mamiya H, Shinde SN, Cheikhi A, Winter LL, Vo NV, Stolz D, Roginskaya V, Tang WY, St Croix C, Sanders LH, Franti M, Van Houten B, Rando TA, Barchowsky A, Ambrosio F. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun. 2018 Nov 19;9(1):4859.
  19. Bozaykut P, Sozen E, Kaga E, Ece A. Ozaltin E, Ek B, Ozer NK, Grune T, Bergquist J, Karademir B. The role of heat stress on the age related protein carbonylation. J. Proteom. 2013, 89, 238–254.
  20. Haas RH. Mitochondrial Dysfunction in Aging and Diseases of Aging. Biology (Basel). 2019 Jun 17;8(2):48. 
  21. Blajszczak CC, Nonn. Vitamin D regulates prostate cell metabolism via genomic and non-genomic mitochondrial redox-dependent mechanisms. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 195 (2019) 105484.
  1. Dzik KP, Skrobot W, Kaczor KB, Flis DJ, Karnia MJ, Libionka W, Antosiewicz J, Kloc W, Kaczor JJ. Vitamin d deficiency is associated with muscle atrophy and reduced mitochondrial function in patients with chronic low back pain. Oxid. Med. Cell. Longev. (2019), 6835341.
  2. Montenegro KR, Carlessi R, Cruzat V, Newsholme P. Effects of vitamin D on primary human skeletal muscle cell proliferation, differentiation, protein synthesis and bioenergetics. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 193 (2019) 105423.
  3. Ryan ZC, Craig TA, Folmes CD, Wang X, Lanza IR, Schaible NS, Salisbury JL, Nair KS, Terzic A, Sieck GC, Kumar R. 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 Regulates Mitochondrial Oxygen Consumption and Dynamics in Human Skeletal Muscle Cells. J Biol Chem. 2016 Jan 15;291(3):1514-28.
  4. Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S, Cheetham T. Improving the vitamin D status of vitamin D deficient adults is associated with improved mitochondrial oxidative function in skeletal muscle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98 (2013) E509–513.
  5. Reiter RJ, Rosales-Corral S, Tan DX, Jou MJ, Galano A, Xu B. Melatonin as a mitochondria-targeted antioxidant: one of evolution’s best ideas. Cell. Mol. Life Sci. 74 (2017) 3863–3881.
  6. Venegas C, García JA, Escames G, Ortiz F, López A, Doerrier C, García-Corzo L, López LC, Reiter RJ, Acuña-Castroviejo D. Extrapineal melatonin: analysis of its subcellular distribution and daily fluctuations. J. Pineal Res. 52 (2012) 217–227.
  7. Tan DX, Hardeland R, Manchester LC, Paredes SD, Korkmaz A, Sainz RM, Mayo JC, Fuentes-Broto L, Reiter RJ. The changing biological roles of melatonin during evolution: from an antioxidant to signals of darkness, sexual selection and fitness. Biol Rev Camb Philos Soc. 2010 Aug;85(3):607-23.
  8. Wang L, Feng C, Zheng X, Guo Y, Zhou F, Shan D, Liu X, Kong J. Plant mitochondria synthesize melatonin and enhance the tolerance of plants to drought stress. J Pineal Res. 2017 Oct;63(3).
  9. Zheng X, Tan DX, Allan AC, Zuo B, Zhao Y, Reiter RJ, Wang L, Wang Z, Guo Y, Zhou J, Shan D, Li Q, Han Z, Kong J. Chloroplastic biosynthesis of melatonin and its involvement in protection of plants from salt stress. Sci Rep. 2017 Feb 1;7:41236.
  10. Manchester LC, Coto-Montes A, Boga JA, Andersen LP, Zhou Z, Galano A, Vriend J, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin: an ancient molecule that makes oxygen metabolically tolerable. J Pineal Res. 2015 Nov;59(4):403-19.
  11. Mahmood D. Pleiotropic effects of melatonin. Drug Res (Stuttg) 69 (2019) 65–74.
  12. Slominski AT, Zmijewski MA, Semak I, Kim TK, Janjetovic Z, Slominski RM, Zmijewski JW. Melatonin, mitochondria, and the skin. Cell. Mol. Life Sci. 74(2017) 3913–3925.
  13. Ko JW, Shin NR, Jung TY, Shin IS, Moon C, Kim SH, Lee IC, Kim SH, Yun WK, Kim HC, Kim JC. Melatonin attenuates cisplatin-induced acute kidney injury in rats via induction of anti-aging protein, Klotho. Food Chem Toxicol. 2019 Jul;129:201-210.
  14. Sahan A, Akbal C, Tavukcu HH, Cevik O, Cetinel S, Sekerci CA, Sener TE, Sener G, Tanidir Y. Melatonin prevents deterioration of erectile function in streptozotocin-induced diabetic rats via sirtuin-1 expression. Andrologia. 2020 Oct;52(9):e13639.
  15. Belenichev IF, Bila YV, Kamyshniy AM. Study of the expression pattern of mRNA Hsp70 and the level of HSP70 protein in experimental subtotal ischemiaand in the contrast of pharmacological correction of HSP70 modulators. Biol Mark Guid Ther (2018), 5(1):75–84.
  1. Menendez JA, Cufí S, Oliveras-Ferraros C, Vellon L, Joven J, Vazquez-Martin A. Gerosuppressant metformin: less is more. Aging (Albany NY). 2011 Apr;3(4):348-62. 
  2. Sarlak G, Jenwitheesuk A, Chetsawang B, Govitrapong P. Effects of melatonin on nervous system aging: neurogenesis and neurodegeneration. J. Pharmacol. Sci.123 (2013) 9–24.
  3. Dezfouli MA, Zahmatkesh M, Farahmandfar M, Khodagholi F. Melatonin protective effect against amyloid β-induced neurotoxicity mediated by mitochondrialbiogenesis; involvement of hippocampal Sirtuin-1 signaling pathway. Physiol. Behav. 204 (2019) 65–75.
  4. Savran M, Asci H, Ozmen O, Erzurumlu Y, Savas HB, Sonmez Y, Sahin Y. Melatonin protects the heart and endothelium against high fructose corn syrup consumption-induced cardiovascular toxicity via SIRT-1 signaling. Hum. Exp. Toxicol. 38 (10) (2019) 1212–1223
  5. Ding M, Feng N, Tang D, Feng J, Li Z, Jia M, Liu Z, Gu X, Wang Y, Fu F, Pei J. Melatonin prevents Drp1-mediated mitochondrial fission in diabetic hearts through SIRT1-PGC1α pathway. J. Pineal Res. 65 (2018) e12491.
  6. Li J, Li N, Yan S, Lu Y, Miao X, Gu Z, Shao Y. Melatonin attenuates renal fibrosis in diabetic mice by activating the AMPK/PGC1α signaling pathway and rescuing mitochondrial function. Mol Med Rep. 2019 Feb;19(2):1318-1330.
  7. Proietti S, Cucina A, D’Anselmi F, Dinicola S, Pasqualato A, Lisi E, Bizzarri M. Melatonin and vitamin D3 synergistically down-regulate Akt and MDM2 leading to TGFβ-1-dependent growth inhibition of breast cancer cells. J Pineal Res. 2011 Mar;50(2):150-8.
  8. Huang C-H, Huang Y-TA, Lai Y-C, Sun C-K (2017) Prevalence and predictors of hypovitaminosis D among the elderly in subtropical region. PLoS ONE 12(7): e0181063.
  9. Brismar K, Hylander B, Eliasson K, Rössner S, Wetterberg L. Melatonin secretion related to side-effects of beta-blockers from the central nervous system. Acta Med Scand. 1988;223(6):525-30.
  10. Murphy PJ, Myers BL, Badia P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs alter body temperature and suppress melatonin in humans. Physiol Behav. 1996 Jan;59(1):133-9.
  11. Kurhaluk N, Tkachenko H. Melatonin and alcohol-related disorders. Chronobiol Int. 2020 Jun;37(6):781-803.
  12. Molcan L, Sutovska H, Okuliarova M, Senko T, Krskova L, Zeman M. Dim light at night attenuates circadian rhythms in the cardiovascular system and suppresses melatonin in rats. Life Sci. 2019 Aug 15;231:116568.
  13. de Goede P, Wefers J, Brombacher EC, Schrauwen P, Kalsbeek A. Circadian rhythms in mitochondrial respiration. J Mol Endocrinol. 2018 Apr;60(3):R115-R130.
  14. Ma P, Mori T, Zhao C, Thiel T, Johnson CH. Evolution of KaiC-Dependent Timekeepers: A Proto-circadian Timing Mechanism Confers Adaptive Fitness in the Purple Bacterium Rhodopseudomonas palustris. PLoS Genet. 2016 Mar 16;12(3):e1005922.
  15. Arble DM, Bass J, Laposky AD, Vitaterna MH, Turek FW. Circadian timing of food intake contributes to weight gain. Obesity (Silver Spring) : 2100–2102, 2009. 
  16. Tsai L-L, Tsai Y-C, Hwang K, Huang Y-W, Tzeng J-E. Repeated light-dark shifts speed up body weight gain in male F344 rats. Am J Physiol Endocrinol Metab : E212–E217, 2005.
  17. Fonken LK, Workman JL, Walton JC, Weil ZM, Morris JS, Haim A, Nelson RJ. Light at night increases body mass by shifting the time of food intake. Proc Natl Acad Sci USA : 18664–18669, 2010.
  18. Kettner NM, Mayo SA, Hua J, Lee C, Moore DD, Fu L. Circadian dysfunction induces leptin resistance in mice. Cell Metab : 448–459, 2015. 
  19. Bartol-Munier I, Gourmelen S, Pevet P, Challet E. Combined effects of high-fat feeding and circadian desynchronization. Int J Obes : 60–67, 2006.
  20. Kohsaka A, Laposky AD, Ramsey KM, Estrada C, Joshu C, Kobayashi Y, Turek FW, Bass J. High-fat diet disrupts behavioral and molecular circadian rhythms in mice. Cell Metab : 414–421, 2007.
  21. Martins AJ, Isherwood CM, Vasconcelos SP, Lowden A, Skene DJ, Moreno CRC. The effect of urbanization on sleep, sleep/wake routine, and metabolic health of residents in the Amazon region of Brazil. Chronobiol Int. 2020 Aug 11:1-9.
  22. Antunes LC, Levandovski R, Dantas G, Caumo W, Hidalgo MP. Obesity and shift work: chronobiological aspects. Nutr Res Rev : 155–168, 2010. 
  23. Knutsson A. Health disorders of shift workers. Occup Med (Lond) : 103–108, 2003.
  24. Adafer R, Messaadi W, Meddahi M, Patey A, Haderbache A, Bayen S, Messaadi N. Food Timing, Circadian Rhythm and Chrononutrition: A Systematic Review of Time-Restricted Eating’s Effects on Human Health. Nutrients. 2020 Dec 8;12(12):3770.
  25. Harvie M, Howell A. Potential Benefits and Harms of Intermittent Energy Restriction and Intermittent Fasting Amongst Obese, Overweight and Normal Weight Subjects-A Narrative Review of Human and Animal Evidence. Behav Sci (Basel). 2017 Jan 19;7(1):4.
  26. Rihm JS, Menz MM, Schultz H, Bruder L, Schilbach L, Schmid SM, Peters J. Sleep Deprivation Selectively Upregulates an Amygdala-Hypothalamic Circuit Involved in Food Reward. J Neurosci. 2019 Jan 30;39(5):888-899.
  27. Katsunuma R, Oba K, Kitamura S, Motomura Y, Terasawa Y, Nakazaki K, Hida A, Moriguchi Y, Mishima K. Unrecognized Sleep Loss Accumulated in Daily Life Can Promote Brain Hyperreactivity to Food Cue. Sleep. 2017 Oct 1;40(10).
  28. Noorwali E, Hardie L, Cade J. Bridging the Reciprocal Gap between Sleep and Fruit and Vegetable Consumption: A Review of the Evidence, Potential Mechanisms, Implications, and Directions for Future Work. Nutrients. 2019 Jun 19;11(6):1382.
  29. Cordova FV, Barja S, Brockmann PE. Consequences of short sleep duration on the dietary intake in children: A systematic review and metanalysis. Sleep Med. Rev. 2018, 42, 68–84.
  30. Noorwali EA, Hardie LJ, Cade JE. Fruit and Vegetable Consumption and Their Polyphenol Content Are Inversely Associated with Sleep Duration: Prospective Associations from the UK Women’s Cohort Study. Nutrients 201810, 1803.
  31. Teichman EM, O’Riordan KJ, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. When Rhythms Meet the Blues: Circadian Interactions with the Microbiota-Gut-Brain Axis. Cell Metab. 2020 Mar 3;31(3):448-471.
  32. Li Y, Hao Y, Fan F, Zhang B. The Role of Microbiome in Insomnia, Circadian Disturbance and Depression. Front Psychiatry. 2018 Dec 5;9:669.
  33. Zhou L, Kang L, Xiao X, Jia L, Zhang Q, Deng M. “Gut Microbiota-Circadian Clock Axis” in Deciphering the Mechanism Linking Early-Life Nutritional Environment and Abnormal Glucose Metabolism. Int J Endocrinol. 2019 Aug 27;2019:5893028.
  34. DeMuro RL, Nafziger AN, Blask DE, Menhinick AM, Bertino JS Jr. The absolute bioavailability of oral melatonin. J Clin Pharmacol. 2000 Jul;40(7):781-4.
  35. Bénès L, Claustrat B, Horrière F, Geoffriau M, Konsil J, Parrott KA, DeGrande G, McQuinn RL, Ayres JW. Transmucosal, oral controlled-release, and transdermal drug administration in human subjects: a crossover study with melatonin. J Pharm Sci. 1997 Oct;86(10):1115-9.
  36. Todd JJ, McSorley EM, Pourshahidi LK, Madigan SM, Laird E, Healy M, Magee PJ. Vitamin D3 supplementation in healthy adults: a comparison between capsule and oral spray solution as a method of delivery in a wintertime, randomised, open-label, cross-over study. Br J Nutr. 2016 Oct;116(8):1402-1408.
  37. Sahakyan G. The role of Vitamin D in treatment of Chronic Insomnia with Melatonin. Neurol. (2018), 90(15-S) P5.320
  38. Iwashita H, Matsumoto Y, Maruyama Y, Watanabe K, Chiba A, Hattori A. The melatonin metabolite N1-acetyl-5-methoxykynuramine facilitates long-term object memory in young and aging mice. J Pineal Res. 2021 Jan;70(1):e12703.
  39. Genario R, Cipolla-Neto J, Bueno AA, Santos HO. Melatonin supplementation in the management of obesity and obesity-associated disorders: A review of physiological mechanisms and clinical applications. Pharmacol Res. 2020 Oct 17:105254.